Lenvatinib exhibits antineoplastic activity in anaplastic thyroid cancer in vitro and in vivo

Lenvatinib is an oral, multitargeted tyrosine kinase inhibitor (TKI) of VEGFR1-VEGFR3, FGFR1-FGFR4, PDGFRα, RET and v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog (KIT) signaling networks involved in tumor angiogenesis. We have evaluated the antitumor activity of lenvatinib in primary anaplastic thyroid cancer (ATC) cells, in the human cell line 8305C (undifferentiated thyroid cancer) and in an ATC-cell line (AF). The AF cell line was obtained from the primary ATC cultures and was the one that grew over 50 passages. The effect of lenvatinib (1 and 100 nM; and 1, 10, 25 and 50 μM) was investigated in primary ATC, 8305C and AF cells as well as in AF cells in CD nu/nu mice. Lenvatinib significantly reduced ATC cell proliferation (P<0.01, ANOVA) and increased the percentage of apoptotic ATC cells (P<0.001, ANOVA). Furthermore, lenvatinib inhibited migration (P<0.01) and invasion (P<0.001) in ATC. In addition, lenvatinib inhibited EGFR, AKT and ERK1/2 phosphorylation and downregulated cyclin D1 in the ATC cells. Lenvatinib also significantly inhibited 8305C and AF cell proliferation, increasing apoptosis. AF cells were subcutaneously injected into CD nu/nu mice and tumor masses were observed 20 days later. Tumor growth was significantly inhibited by lenvatinib (25 mg/kg/day), as well as the expression of VEGF-A and microvessel density in the AF tumor tissues. In conclusion, the antitumor and antiangiogenic activities of lenvatinib may be promising for the treatment of anaplastic thyroid cancer, and may consist a basis for future clinical therapeutic applications

Vandetanib has antineoplastic activity in anaplastic thyroid cancer, in vitro and in vivo

The antitumor activity of vandetanib [a multiple signal transduction inhibitor including the RET tyrosine kinase, epidermal growth factor receptor (EGFR), vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor (VEGFR), ERK and with antiangiogenic activity], in primary anaplastic thyroid cancer (ATC) cells, in the human cell line 8305C [undifferentiated thyroid cancer (TC)] and in an ATC-cell line (AF), was investigated in the present study. Vandetanib (1 and 100 nM; 1, 10, 25 and 50 μM) was tested by WST-1, apoptosis, migration and invasion assays: in primary ATC cells, in the 8305C continuous cell line, and in AF cells; and in 8305C cells in CD nu/nu mice. Vandetanib significantly reduced ATC cell proliferation (P<0.01, ANOVA), induced apoptosis dose-dependently (P<0.001, ANOVA), and inhibited migration (P<0.01) and invasion (P<0.001). Furthermore, vandetanib inhibited EGFR, AKT and ERK1/2 phosphorylation and downregulated cyclin D1 in ATC cells. In 8305C and AF cells, vandetanib significantly inhibited the proliferation, inducing also apoptosis. 8305C cells were injected subcutaneously in CD nu/nu mice and tumor masses became detectable after 30 days. Vandetanib (25 mg/kg/day) significantly inhibited tumor growth and VEGF-A expression and microvessel density in 8305C tumor tissues. In conclusion, the antitumor and antiangiogenic activity of vandetanib is very auspicious in ATC, opening the way to a future clinical evaluation

Antineoplastic Effect of Lenvatinib and Vandetanib in Primary Anaplastic Thyroid Cancer Cells Obtained From Biopsy or Fine Needle Aspiration

Anaplastic thyroid carcinoma (ATC) is a malignant tumor of the thyroid gland, infrequent but with a very poor prognosis, as it rapidly causes death (mean survival of about 6 months). ATC treatment includes a multimodal protocol consisting of surgery, chemotherapy (doxorubicin and cisplatin), and hyperfractionated accelerated external beam radiotherapy (median patient survival of 10 months). For this reason, the identification of an effective systemic treatment for ATC would be a major advance in the management of this deadly thyroid cancer. The opportunity to test the sensitivity to different drugs of primary cells from ATC (pATC) cultures, obtained from each patients, could improve the effectiveness of the treatment. Then, the administration of inactive therapeutics could be avoided. Our aim is to investigate the antineoplastic effect of two tyrosine kinase inhibitors (TKIs; lenvatinib, vandetanib) in pATC obtained both from biopsy (biop-pATC), and from fine needle aspiration (FNA-pATC). The antiproliferative activity of lenvatinib and vandetanib was evaluated in 6 ATC patients, on biop-pATC, such as on FNA-pATC. A significant reduction of proliferation (obtained by WST-1 assay) vs. control was shown with lenvatinib and vandetanib in FNA-pATC, as well as in biop-pATC. The percentage of apoptosis in FNA-pATC, or biop-pATC, increased with both compounds dose-dependently. pATC cells from FNA, or biopsy, had a similar sensitivity to lenvatinib and vandetanib. In conclusion, primary cells (biop-pATC or FNA-pATC) have a similar sensitivity to TKIs, and lenvatinib and vandetanib are effective in reducing cell growth, increasing apoptosis in ATC. The possibility to test the sensitivity to different TKIs in each patient could open the way to personalized treatments, avoiding the administration of ineffective, and potentially dangerous, drugs

Costituzione: quale riforma? La proposta del Governo e la possibile alternativa

Il paper muove dalla premessa che esistono ragioni che giustificano una riforma della forma di governo italiana. Esse richiederebbero la disponibilità di tutti a ragionevoli compromessi, fermo restando il limite invalicabile del rispetto dei principi e degli istituti che, come la divisione dei poteri, l’indipendenza della magistratura, il ruolo e i poteri delle istituzioni di garanzia, garantiscono le libertà e i diritti dei cittadini, la tutela delle minoranze e la struttura democratica dell’ordinamento. Si tratta, essenzialmente, di due ragioni, connesse alla necessità di rendere il nostro sistema istituzionale capace di affrontare le sfide del mondo di oggi: da un lato occorre risolvere il problema della instabilità dei Governi, dall’altro lato si tratta di ripristinare la rappresentatività delle istituzioni democratiche e riattivare o reinventare strumenti di partecipazione che assicurino un effettivo consenso intorno alle scelte politiche adottate e una collaborazione diffusa nella loro attuazione. Sulla base di questa premessa, il Paper si articola in due Parti. Nella prima si passano in rassegna le diverse forme di governo offerte dal panorama internazionale che prevedono l’elezione diretta del vertice dell’esecutivo, raffrontandole con la proposta presenta dal Governo Meloni. Se ne trae un giudizio negativo e si propone un diverso approccio, più conforme alla tradizione costituzionale italiana. Nella seconda parte, sulla base di tale approccio, si formula una proposta alternativa, capace di rispondere più efficacemente alle necessità di riforma che il nostro sistema manifesta. In particolare, nella prima parte, la rassegna delle forme di governo con elezione diretta del vertice dell’esecutivo (Cap. 2) mette in luce due caratteri costanti. Si tratta di forme di governo che non risolvono necessariamente il tema della stabilità dell’azione di governo, perché possono sempre produrre una dualità di indirizzi politici tra il vertice dell’esecutivo e gli organi legislativi, e che non sembrano particolarmente adatte a un sistema politico molto frammentato e anche polarizzato come quello italiano (ma, negli ultimi tempi, non solo). In ogni caso, in tutte queste esperienze straniere, esistono sistemi di separazione dei poteri, che, a fronte dell’elezione diretta del vertice dell’esecutivo, offrono un articolato sistema di checks and balances, come l’elezione sempre autonoma e separata del Parlamento, nonché limitazioni del potere di scioglimento delle Camere. È privo di queste caratteristiche, invece, il sistema italiano di elezione dei Sindaci, che, non a caso, non è adottato a livello statale da nessuna democrazia consolidata, e che, se trasposta a livello nazionale, sembra estraneo alla tradizione del costituzionalismo liberale e democratico. In quel sistema, infatti, l’elezione dell’organo rappresentativo è una derivata dell’elezione del vertice dell’esecutivo, dal quale dipende anche per la sua permanenza in carica. Nel Cap. 3 si constata che il Progetto del Governo Meloni sembra ispirarsi proprio a quest’ultimo modello. In effetti si propone l’elezione diretta del Presidente del Consiglio con la conseguente composizione, costituzionalmente obbligata, delle Camere nel senso che in entrambe deve essere assicurata una maggioranza del 55% dei seggi a favore di parlamentari collegati al Presidente del Consiglio eletto. Sulla base del progetto, invero, si consente, per una volta, che il Presidente del Consiglio scelto dagli elettori sia sostituito da un parlamentare eletto nelle sue file per attuare il programma enunciato dal Presidente eletto. È una soluzione – si consenta – bizzarra, che comunque non consente di distaccare sostanzialmente il modello proposto da quello della elezione diretta dei Sindaci, già giudicato incompatibile con i principi supremi se trasposto a livello statale. Infatti, la crisi del secondo Governo della legislatura, nella proposta governativa, produrrebbe l’automatico scioglimento delle Camere. La riforma proposta, pertanto, produrrebbe un ulteriore indebolimento del Parlamento, composto “a rimorchio” del Premier con un premio di maggioranza senza soglia e dunque distorsivo della volontà popolare in misura potenzialmente illimitata. Inoltre, a fronte dell’elezione popolare diretta del Presidente del Consiglio, diversamente dagli esempi offerti dal diritto comparato, non prevede alcuno dei checks and balances necessari e anzi finisce persino per indebolire la funzione di garanzia del Capo dello Stato. Senza quei “freni e contrappesi”, la riforma finisce quindi per oltrepassare quei limiti che rendono l’elezione diretta compatibile con i principi dello Stato democratico e di diritto che la Corte costituzionale ha ritenuto immodificabili. Nel Cap. 4, invece, si offre una prospettiva di riforma completamente diversa: le ragioni a giustificazione di una riforma degli assetti istituzionali non richiedono di stravolgere le linee fondamentali della forma di governo parlamentare delineata dalla Costituzione. Se proprio, si tratta di completare quel disegno, nel senso di sviluppare alcuni spunti di razionalizzazione che il costituente aveva già fornito nel 1947. Sulla base della conclusione del Cap. 4, la seconda parte del lavoro offre la proposta di Astrid per la riforma delle istituzioni, che suggerisci non eversivi a livello costituzionale ma più pervasivi e completi a livello legislativo. Nel Cap. 5 si afferma l’utilità di riformare la nostra forma di governo, mentendone il carattere parlamentare ma proponendone una razionalizzazione sulla base dell’esperienza costituzionale tedesca. Si tratterebbe di introdurre l’istituto della sfiducia costruttiva, in modo da stabilizzare il governo, originariamente eletto in sede parlamentare. Il meccanismo, infatti, rende impossibile mettere in crisi l’esecutivo se non attraverso una mozione di sfiducia costruttiva, che richiede la formazione di una nuova maggioranza che individui un nuovo Presidente del Consiglio. In caso di dimissioni volontarie del Presidente del Consiglio o di reiezione di una questione di fiducia, il Parlamento dovrebbe essere automaticamente sciolto a meno che, entro un termine predeterminato (21 giorni in Germania), il Parlamento non dia luogo a una nuova “maggioranza costruttiva” eleggendo un nuovo Presidente del Consiglio. È un meccanismo che rafforza la stabilità del Governo senza incidere sulla centralità del Parlamento, che è sempre in grado di imporsi all’esecutivo, a condizione però, che sia capace di esprimere una “maggioranza costruttiva”. L’assetto bicamerale del nostro Parlamento, che, in questa sede, non si ritiene di dover modificare, richiede qualche adattamento rispetto al modello tedesco, a partire dall’individuazione delle Camere in seduta comune come luogo della relazione fiduciaria Parlamento Governo. Dell’esperienza tedesca, poi, dovrebbe mantenersi il potenziamento della figura del Presidente del Consiglio, a partire dal riconoscimento del potere di nominare e revocare i ministri. Nel Cap. 6 si affronta quindi il tema del rafforzamento del ruolo del Parlamento, che giace già ora in una condizione di forte delegittimazione tanto sul piano della sua capacità rappresentativa quanto su quella dell’esercizio dei poteri legislativi, di indirizzo e di controllo. Nel contesto di un forte irrobustimento della figura e della stabilità del Presidente del Consiglio, infatti, è essenziale una cura ricostituente per il Parlamento. Il Capitolo presenta varie proposte e, in particolare, si cura di contrastare l’abuso della decretazione d’urgenza, che, di fatto, trasferisce il potere legislativo dal Parlamento al Governo in misura non compatibile con un ordinamento costituzionale liberale e democratico (due terzi della legislazione italiana è prodotta attraverso uno strumento previsto in Costituzione come eccezionale). Nel settimo Capitolo si affronta il tema della legge elettorale. Si spiegano le ragioni per le quali non sembrano più sussistere le condizioni per tornare a una legge uninominale maggioritaria sul modello del Mattarellum (di cui non si dà per la verità un cattivo giudizio) e quelle per le quali i sistemi elettorali con premio di maggioranza sono considerati dannosi sia per la stabilità dei governi che per la capacità rappresentativa del Parlamento, constatando che, invece, sulla base della proposta governativa, proprio questo sistema sarebbe l’unico consentito. Si propone all’opposto di puntare su un sistema proporzionale selettivo, volto a ricostruire un sistema dei partiti più ordinato anche se plurale, come dimostrano gli effetti di un simile sistema elettorale in Germania. Si sottolinea inoltre, che agli scopi di maggior stabilità degli esecutivi e di maggior rappresentatività del Parlamento che ci si propone è indispensabile introdurre un sistema di restituzione agli elettori del potere di selezionare i candidati alle Camere. Infine, nell’ottavo capitolo, a garanzia di un buon funzionamento del nuovo sistema incentrato sulla sfiducia costruttiva e della proposta legge elettorale selettiva, nonché allo scopo di rafforzare la capacità rappresentativa delle istituzioni politiche e della partecipazione dei cittadini alla determinazione della politica nazionale, si raccomanda l’adozione di una articolata disciplina pubblicistica dei partiti politici e di un nuovo sistema di finanziamento della politica. In sostanza, il paper ritiene che sia possibile risolvere le problematicità del funzionamento della nostra forma di governo – sia in termini di stabilità degli esecutivi che in termini di legittimazione popolare delle decisioni pubbliche – restando nell’ambito della tradizione costituzionale italiana, sfuggendo alle suggestioni di semplificazioni verticistiche e plebiscitarie che rischiano di allontanarci dai principi che connotano il costituzionalismo liberale e democratico

Acoustic Emission (AE) as a diagnostic tool in geophysics, Ann

Abstract Acoustic Emissions (AE) are effective for monitoring ground deformation and temporal variation of its porosity. AE are complementary to seismic information, related to the same area, though AE and earthquakes focus on observational evidence concerned with substantially different space-and time-scales. AE information is pertinent (i) either for geodynamically stable areas, where it probes the diurnal thermal and/or tidal deformation, (ii) or for seismic areas where it provides some as yet unexploited precursors, (iii) or for volcanic areas, where it appears capable of recognising precursors originated by some hot fluid that penetrates by diffusion into rock pores, from those associated with eventual plutonic magma intrusions, (iv) and also for monitoring periods of time during which a volcano is «inflated» by underground hot fluids compared to others during which it «deflates». Upon direct comparison between 6 data sets concerned with different physical settings, it seems to be possible

Polar asymmetry of La(1−δ)Al(1+δ)O3/SrTiO3 heterostructures probed by optical second harmonic generation

By combining transport measurements and optical second harmonic generation, we have investigated heterostructures formed between crystalline thin films of LaAlO3, with varyingstoichiometry and TiO2-terminated SrTiO3(001) substrates. Optical second harmonic generationdirectly probes the polarity of these heterostructures, thus complementing the transport data. Thestoichiometry and the growth temperature are found to be critical parameters for controlling boththe interfacial conductivity and the heterostructure polarity. In agreement with the previous work,all of the samples display an insulator-to-metal transition in the Al-reach region, with the conductivityfirst increasing and then saturating at the highest Al/La ratios. The second harmonic signalalso increases as a function of the Al/La ratio, but, at the highest growth temperature, it does notsaturate. This unusual behavior is consistent with the formation of an ordered structure of defectdipoles in the LaAlO3 film caused by the off-centering of excess Al atoms in agreement with thetheory

La duna artificiale di Parco Italia (Rosario, Argentina) | Parco Italia and the artificial dune (Rosario, Argentina)

L’idea di Parco Italia - il parco espositivo delle eccellenze italiane in Argentina - nasce sin dalla seconda metà del primo decennio 2000 come occasione per mettere in luce in termini di eccellenza la consistenza della offerta italiana rivolta al Paese sud-americano. Si tratta di una idea condivisa che coglie istanze di diversa provenienza: l’interesse della comunità italiana di Rosario, terza città in Argentina e prima per dimensione dell’immigrazione dall’Italia, la rappresentanza scientifica dell’Ambasciata italiana a Buenos Aires, imprenditori vicini all’Italia e all’Argentina e ai loro differenziati ma complementari mercati. In quel periodo Gabriele Paparo, allora addetto scientifico dell’Ambasciata d’Italia, ha il merito non solo di mettere a punto il primo organigramma funzionale di quattro padiglioni a cui ricondurre l’insieme delle “eccellenze” da esporre ma anche di tessere intorno al progetto una trama di attenzioni sia a livello istituzionale che operativo capace di portare l’idea all’attenzione generale.The idea of Parco Italia - the exhibition park of the Italian excellences in Argentina - was born from the second half of the first decade of 2000 as an opportunity to highlight the consistency of the Italian offer addressed to the South American country in terms of excellence. Gabriele Paparo, in that time Italian scientific attaché in Buenos Aires, remains with tenacity protagonist of the project over the following years, together with the new Italian scientific attaché José Kenny, bringing the project to the attention of CONICET, the National Research Council of Argentina, and to the attention of the Italian University Consortium for Argentina (CUIA) in Italy